Согласно рекомендациям ВОЗ, терапевтическая тактика при подтвержденном COVID-19 в  связи с  отсутствием доказательной базы по  прямой эффективности препаратов для  этиотропного лечения основывается на  назначении препаратов с  предполагаемой этиотропной эффективностью off-label, которые включены во временные протоколы лечения. Так, Китайская международная ассоциация обмена и  стимулирования в  области здравоохранения выпустила рекомендации, в  которых наряду с  противовирусными препаратами ритонавиром и  лопинавиром был внесен интерферон-α-2b, к  активности которого в  отношении возбудителей вирусных инфекций многие европейские специалисты относились скептически. Однако быстрое преодоление эпидемии в Поднебесной свидетельствует в  пользу эффективности как профилактической, так и терапевтической тактики китайских врачей. А успешный опыт борьбы с вирулентной и агрессивной инфекцией важно анализировать и перенимать.

Возможность применения препаратов интерферона при коронавирусной инфекции изучается уже не первый год. Их активность была продемонстрирована еще в  отношении коронавирусов  – предшественников SARS-CoV-2: возбудителя тяжелого острого респираторного синдрома SARS-CoV и  ближневосточного респираторного синдрома MERS-CoV.

В  клинических исследованиях было показано, что интерферон-α ингибирует репликацию коронавирусов у  животных и  человека . Результаты работы, опубликованной в  2013 году, свидетельствуют, что комбинация рибавирина и  интерферона-α-2b блокирует репликацию MERS-CoV у  зараженных макак-резусов, смягчает реакцию хозяина и улучшает клинический исход . Активность препарата подтверждена и  в исследовании, изучающем применение комбинации интерферона-α-2b и  рибавирина у  пациентов с  тяжелым ближневосточным респираторным синдромом. Результаты этой работы демонстрируют значительное увеличение выживаемости на фоне терапии в течение 14 дней.

Изучалась эффективность интерферона и  при инфицировании SARS-CoV. Известно, что в  инфицированных этим возбудителем клетках транскрипция интерферона блокируется. На фоне применения его препаратов клетки частично восстанавливают врожденную иммунную чувствительность к SARS-CoV за счет способности блокировать ингибирование фактора транскрипции IRF-3, участвующего в  индуцировании синтеза интерферона [5]. По  данным Haagmans и  соавт., рекомбинантный интерферон-α способен защищать пневмоциты 1-го типа макак от  SARS-CoV. Препарат, назначаемый за 3 дня до  заражения, снижает как репликацию вируса, так и повреждение легких по сравнению с группой контроля.

Результаты исследований, изучающих активность интерферона в  отношении коронавирусов, ответственных за вспышки инфекции в 2002 и 2012 годах, особенно интересны в разрезе их сходства с возбудителем COVID-19. Анализ последовательности РНК SARS-CoV-2 показал, что этот возбудитель обладает типичной структурой генома коронавируса и  относится, так же как и  MERS-CoV и  SARS-CoV, к  кластеру β-коронавирусов. Геном SARS-CoV-2 более чем на  82% идентичен таковому SARS-CoV [1]. Это сходство отражается и  в клинической картине заболеваний: обе инфекции, как правило, протекают с  лихорадкой, одышкой, а  при развитии тяжелого респираторного синдрома – с двусторонней инфильтрацией легких. Результаты исследования, в  котором изучались SARS-CoV и  SARS-CoV-2, показали, что их репликация также схожа. И первый, и второй патоген оказались чувствительны и  к интерферону, причем в отношении возбудителя COVID-19 интерферон оказался на  45% более активен, чем по отношению к SARS-CoV.

В марте нынешнего года были опубликованы результаты исследования, изучающего влияние интерферона на рецептор АСЕ2, к которому присоединяется вирусный S-шип SARS-CoV-2 [8]. В ходе исследования авторы культивировали человеческие первичные базальные эпителиальные клетки и  воздействовали на  них рекомбинантным интерфероном-α-2, интерфероном-γ, цитокинами ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-17А и ИЛ-1В в течение 12 часов (с увеличением дозы от 0,1 до 10 нг/мл), а затем проводили процедуру РНК-секвенирования методом RNAseq.

Результаты показали, что при воздействии интерферона-α и  интерферона-γ усиливалась активация АСЕ2 в течение тестируемого периода. В то же время известно, что SARS-CоV-2 под действием клеточной протеазы TMPRSS2 связывается с клетками-мишенями путем присоединения к АСЕ2, когда рецептор находится только в неактивном состоянии.

Авторы пришли к  выводу, что экзогенный интерферон типа I (интерферон-α) стимулирует экспрессию АСЕ2 в  первичных эпителиальных клетках человека. Интерферон-α-2 привел к еще более значительному повышению регуляции АСЕ2 по всем тестируемым дозам относительно всех цитокинов.

Результаты исследования показали, что связывание коронавирусов с  мышиным ACE2 in  vivo снижает экспрессию ACE2, что приводит к  острой аспирационно-индуцированной недостаточности, в  то время как повышение экспрессии АСЕ2 в  эпителиальных тканях нижних дыхательных путей, особенно за счет воздействия экзогенного интерферона, повышает толерантность бронхолегочного дерева к вирусным инфекциям, в том числе и для вируса SARS-CoV-2. Таким образом, интерферон, с  одной стороны, влияет на  увеличение количества рецепторов АСЕ2, обеспечивающих проникновение вируса в клетку, а с другой – активирует неактивные АСЕ2, предотвращая присоединение вируса к рецептору и  его проникновение через клеточную мембрану.

В мае 2020 года была опубликована работа, изучающая применение интерферона-α-2b при COVID-19 . Ее результаты показали, что терапия интерфероном-α-2b сокращает продолжительность выделения вируса, коррелирующую со снижением маркеров острого воспаления, таких как С-реактивный белок и ИЛ-6. Напомним, что уровень последнего имеет прогностическую ценность при остром респираторном дистресс-синдроме, наиболее тяжелой форме COVID-19.

На продемонстрированной в исследованиях активности интерферона при коронавирусной инфекции основаны и рекомендации его применения при COVID-19, которые регламентированы соответствующими клиническими рекомендациями ряда стран.

Прежде всего интерферон-α был включен в китайские рекомендации по диагностике и лечению пневмонии, ассоциированной с  COVID-19 . Этот протокол был разработан в  соответствии с требованиями ВОЗ и учитывал опыт клинической практики китайских врачей из университетской больницы Ухани, Zhongnan Hospital, оказавшихся на передовой борьбы с новой коронавирусной инфекцией. Интерферон-α (ингаляционно), согласно данным протоколам, был рекомендован в составе комбинированной противовирусной терапии в комплексе с лопинавиром/ритонавиром (перорально).

Идентичная схема была рекомендована и  для лечения респираторной инфекции, ассоциированной с  SARS-CoV-2, у  детей . Эти Национальные рекомендации тоже были составлены с  учетом клинического опыта в  провинции Zhejiang и  разработаны на  базе Национального центра клинических исследований детского здоровья, Национального детского регионального медицинского центра и медицинского факульте- та университета Zhejiang. В  данные рекомендации ингаляционный интерферон-α-2b включен в состав комбинированной противовирусной терапии с пероральными лопинавиром/ритонавиром]. Следует подчеркнуть, что и во взрослой, и  в детской популяции интерферон назначался не парентерально, а местно.

Действия китайских эпидемиологов привели к реальному результату, позволившему обеспечить контроль над распространением инфекции в  стране при относительно невысоких показателях летальности, в  то время как во многих странах Европы и США ситуация приняла гораздо более серьезный оборот. Ответы на вопрос, с  чем связан этот феномен, аналитикам только предстоит отыскать. Но уже сегодня можно предположить, что они вряд ли лежат в  одной плоскости, например в большой доле населения старше 60 лет, которое относится к группе высокого риска.

По всей вероятности, проблема носит комплексный характер и  охватывает в  том числе и  терапевтическую тактику. Стоит напомнить, что в  отличие от  Китая в  США и  во многих странах Европы долгие годы скептически относились к  ряду лекарственных препаратов с  противовирусной и  иммуномодулирующей активностью. В то время как китайские врачи широко применяют их для  лечения COVID-19, внеся в  Национальные рекомендации, во многих европейских странах препараты этой группы по-прежнему не находят широкого применения. Но в условиях пандемии и тотальной угрозы, которую несет SARS-CoV-2 для  всего мирового здравоохранения, консервативность может быть преградой к поиску пути реального выхода из кризиса.

Опыт Китая подтверждает, что гибкость в принятии решений в экстренных ситуациях может давать реальный положительный результат. В этой связи внушает оптимизм включение препаратов интерферона в  число этиотропных лекарственных средств, которые могут быть использованы при лечении COVID-19, в  отечественные временные методические рекомендации по  профилактике, лечению заболевания. В  документе подчеркивается, что механизм действия рекомбинантного интерферона-α-2b основан на  предотвращении репликации вирусов, проникающих в  организм через дыхательные пути. Препарат может снизить вирусную нагрузку на  начальных стадиях заболевания, облегчить симптомы и уменьшить длительность болезни.

Результаты исследования показали, что репликация SARSCoV-2 значительно снижается на фоне предварительной обработки интерфероном I типа.

Кроме того, в версии 7 Временных методических рекомендаций от  03.06.2020 обосновывается применение препаратов интерферона-α в свечах, особенно с  антиоксидантами, обеспечивающими системное действие препарата. Целесообразность назначения именно этой лекарственной формы обусловлена тем, что суппозитории могут способствовать сокращению периода выделения вируса SARS-CoV-2 с фекалиями. Напомним, что, согласно результатам китайского исследования, с фекалиями вирус выделяется гораздо дольше, чем из верхних дыхательных путей (28 дней против 14 дней).

Подчеркивается в  отечественных рекомендациях и профилактический эффект интраназальных форм рекомбинантного интерферона-α, позволяющих сдерживать репликацию вируса в дыхательных путях. Именно так и проникает SARS-CoV-2, который продолжает демонстрировать агрессивность и  высокую вирулентность. Впрочем, опыт Китая подтверждает, что и  первое, и  второе можно контролировать, а  значит, несмотря на  трудности, нужно идти вперед, к победе.

Мамаджанова Г.С. - Кафедра детских болезней №1 ГОУ ТГМУ имени Абуали ибни Сино